Meredith, Izzie, Alex et Cristina poursuivent leur première année en tant que résidents alors que les internes dont ils ont la charge multiplient les incidents. La réussite de leur essai clinique rapproche Derek et Meredith, tandis que Cristina tombe sous le charme d’Owen Hunt, le nouveau chirurgien en traumatologie. Bailey se voit offrir une promotion qui pourrait bien avoir de
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lourdes conséquences sur sa vie de couple. Pendant ce temps, Lexie débute une relation amoureuse avec un titulaire, et Callie se pose des questions sur sa sexualité. Izzie, quant à elle, commence à avoir des hallucinations de Denny.
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