Hollywood, 1947 : l’âge d’or du dessin animé. Acteurs humain et personnages dessinés (les "Toons") se partagent le haut de l’affiche. Roger Rabbit, l’une des vedettes les plus populaires parmi les Toons, traverse une mauvaise passe. Trop amoureux de son épouse, la somptueuse Jessica, il n’arrive pas à se concentrer pendant ses tournages. R.K. Maroon, le patron du studio, décide
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de le ramener au bon sens en lui prouvant l’infidélité de Jessica. Pour cela, il engage le détective privé Eddie Valiant, une épave alcoolique qui, depuis que son frère a été tué par un Toon, voue à cette engeance une haine farouche. Valiant réussit à prendre des photos compromettantes de Jessica en compagnie de Marvin Acme, grand spécialiste des farces et attrapes et propriétaire de Toonville, la cité des Toons. Peu après, Marvin est découvert assassiné et les soupçons se portent sur Roger Rabbit. Celui-ci, poursuivi par la police ainsi que par le sinistre juge Demort, se réfugie chez Valiant Emu par son désarroi, le détective le cache, chez sa petite amie Delores. Poursuivant son enquête, il apprend incidemment que Marvin avait l’intention de léguer Toonville aux Toons….
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