Les personnages des Simpson présentent une importante diversité, avec en premier plan la famille Simpson composée d'Homer, Marge, leurs trois enfants Bart, Lisa, Maggie, ainsi que le grand-père Abe, le père d'Homer, supposé gâteux, et leurs deux animaux de compagnie : le chien Petit Papa Noël (P'tit renne au nez
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rouge au Québec) et leurs chats Boule de Neige V. La série fait évoluer également un très grand nombre de personnages secondaires et tertiaires, que ce soient des collègues de travail, des voisins, des amis, des camarades de classe ou des célébrités locales. La personnalité de la plupart de ces personnages s'est très développée au fil des saisons et beaucoup d'entre eux se sont vus dédier au moins un épisode. Selon Matt Groening, ce foisonnement de personnages leur a été fortement inspiré par la série comique Second City Television. Malgré la succession des épisodes, les personnages ne vieillissent jamais, à part dans certains épisodes projetant la série dans le futur ou les séries d'Halloween. Cependant, ils évoluent tout de même : certains meurent, d'autres se marient ou divorcent, d'autres encore voient leur famille s'agrandir avec la naissance d'enfants. Les personnages ont tous en commun une particularité physique : ils ne possèdent que quatre doigts à chaque main (une convention classique du cartoon), mis à part les personnalités divines comme Dieu, le Tétragramme ou encore Ahura Mazda. Bon nombre des personnages de la série sont gauchers, dont Bart Simpson, tout simplement parce que l'auteur de la série, Matt Groening, est gaucher.
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